Il disturbo da deficienza di CDKL5 (CDD) è una malattia genetica rara e grave che colpisce prevalentemente le bambine, causando encefalopatia, epilessia farmaco-resistente, gravi ritardi nello sviluppo motorio e cognitivo, e problemi visivi. Fino ad oggi, le terapie si sono concentrate principalmente sul cervello, ma una svolta inaspettata arriva da uno studio coordinato dalla Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa e pubblicato sulla rivista Cell Reports: per la prima volta è stato dimostrato come uno squilibrio nel microbiota intestinale (l’insieme dei batteri che popolano il nostro intestino) abbia un ruolo causale in alcuni sintomi neurologici del disturbo da deficienza di CDKL5.
“È stato sorprendente scoprire un legame così stretto e causale tra l’intestino e le manifestazioni neurologiche in questa malattia. Guardare all’intestino per capire e trattare una malattia del cervello non è più fantascienza” afferma Paola Tognini, ricercatrice presso il Centro Interdisciplinare Health Science della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa e coordinatrice dello studio.
LE CURE SUL MICROBIOTA PORTANO A UN MIGLIORAMENTO DELLE RISPOSTE NEURALI
La ricerca ha analizzato soggetti modello per la CDD, scoprendo che la composizione del loro microbiota intestinale era profondamente diversa da quella dei soggetti sani, specialmente nelle fasi giovanili dello sviluppo. Ma la ricerca è andata oltre. Somministrando antibiotici contro il microbiota “alterato”, si è verificato un netto miglioramento delle risposte neuronali e del comportamento nei soggetti malati.
Durante le sperimentazioni condotte da Francesca Damiani, dottoranda del laboratorio BIO@SNS della Scuola Normale Superiore e prima autrice dello studio, è stato trapiantato il microbiota intestinale dei modelli CDD in modelli sani. Sorprendentemente, i modelli sani che hanno ricevuto il microbiota “malato” hanno iniziato a sviluppare alcuni dei sintomi tipici della CDD. Questa è la prova diretta che il microbiota alterato non è solo una conseguenza della malattia, ma ne influenza attivamente i sintomi neurologici.
“I nostri dati suggeriscono che le alterazioni del microbiota non sono un semplice effetto collaterale, ma giocano un ruolo attivo. Questo ci offre un bersaglio completamente nuovo: modulando il microbiota intestinale, ad esempio con probiotici mirati, diete specifiche o persino il trapianto di microbiota, potremmo essere in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti e potenziare l’efficacia di altre terapie” spiega Paola Tognini.
LA COLLABORAZIONE CON NORMALE, UNIPI, CNR E MAX PLANCK INSTITUTE
Hanno partecipato allo studio Maria Grazia Giuliano (SSSA), Elena Putignano dell’istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa, Andrea Tognozzi, dottorando dell’Università di Pisa, Sara Cornuti (SNS) e Tommaso Pizzorusso, direttore del Laboratorio BIO@SNS della Scuola Normale Superiore. L’analisi nei diversi modelli è avvenuta grazie alla collaborazione con Vera Kalscheuer e Vanessa Suckow del Max Planck Institute di Berlino.
“Nonostante la nostra lunga esperienza nello studio della CDD – afferma Tommaso Pizzorusso, professore ordinario di Neurobiologia presso la Scuola Normale Superiore – questa ricerca ci ha aperto gli occhi. Per la prima volta abbiamo avuto una prova chiara di quanto sia limitante concentrarsi su un solo organo per lo studio delle malattie. È essenziale ampliare la prospettiva e indagare le interconnessioni sistemiche, come quella intestino-cervello, per comprendere a fondo le cause e le manifestazioni delle malattie neuropsichiatriche”.
Questo studio si è sviluppato grazie all’interazione e al supporto economico delle famiglie dei pazienti, riunite nell’associazione CDKL5 Insieme Verso la Cura: una sinergia che sottolinea l’importanza del legame tra ricerca e pazienti. (aise)
CDKL5 deficiency disorder (CDD) is a rare and serious genetic disorder that predominantly affects girls, causing encephalopathy, drug-resistant epilepsy, severe delays in motor and cognitive development, and visual problems. Until now, therapies have focused mainly on the brain, but an unexpected breakthrough comes from a study coordinated by the Sant’Anna School of Advanced Studies in Pisa and published in the journal Cell Reports: for the first time it has been shown that an imbalance in the gut microbiota (the set of bacteria that populate our intestine) plays a causal role in some neurological symptoms of CDKL5 deficiency disorder. “It was surprising to discover such a close and causal link between the gut and neurological manifestations in this disease. Looking at the gut to understand and treat a brain disease is no longer science fiction,” says Paola Tognini, researcher at the Interdisciplinary Health Science Center of the Sant’Anna School of Advanced Studies in Pisa and coordinator of the study.
MICROBIOTA TREATMENTS LEAD TO IMPROVED NEURAL RESPONSE
The research analyzed model subjects for CDD, finding that the composition of their gut microbiota was profoundly different from that of healthy subjects, especially in the juvenile stages of development. But the research went further. By administering antibiotics against the “altered” microbiota, there was a marked improvement in neuronal responses and behavior in the sick subjects. During the experiments conducted by Francesca Damiani, PhD student at the BIO@SNS laboratory of the Scuola Normale Superiore and first author of the study, the intestinal microbiota of CDD models was transplanted into healthy models. Surprisingly, healthy models that received the “sick” microbiota began to develop some of the typical symptoms of CDD. This is direct evidence that the altered microbiota is not only a consequence of the disease but actively influences its neurological symptoms. “Our data suggests that alterations in the microbiota are not a simple side effect but play an active role. This offers us a completely new target: by modulating the gut microbiota, for example with targeted probiotics, specific diets, or even microbiota transplantation, we may be able to improve patients’ quality of life and enhance the effectiveness of other therapies,” explains Paola Tognini.
THE COLLABORATION WITH NORMALE, UNIPI, CNR, AND MAX PLANCK INSTITUTE
Maria Grazia Giuliano (SSSA), Elena Putignano of the Institute of Neuroscience of the CNR in Pisa, Andrea Tognozzi, PhD student at the University of Pisa, Sara Cornuti (SNS), and Tommaso Pizzorusso, director of the BIO@SNS Laboratory of the Scuola Normale Superiore, participated in the study. The analysis of the different models took place thanks to the collaboration with Vera Kalscheuer and Vanessa Suckow of the Max Planck Institute in Berlin.” Despite our long experience in the study of CDD – says Tommaso Pizzorusso, full professor of Neurobiology at the Scuola Normale Superiore – this research has opened our eyes. For the first time, we had clear evidence of how limiting it is to focus on just one organ for the study of disease. It is essential to broaden the perspective and investigate systemic interconnections, such as the gut-brain interconnection, to fully understand the causes and manifestations of neuropsychiatric diseases.” This study was developed thanks to the interaction and economic support of the patients’ families, gathered in the CDKL5 Together Towards the Care association: a synergy that underlines the importance of the link between research and patients.
